Yarwood和Collett[7]在金属托盘中将经过冷冻干燥的利尿酸钠作为本体溶液进行了研究(将20 mg/ml的利尿酸钠放在pH值为7的缓冲液中)。使用筛网将经过冷冻干燥的本体溶液固体进行过滤,确保将一定量的粉末分配到单个容器中。一开始,经过冷冻干燥的利尿酸钠经X射线粉末衍射法(XRD)测定为非晶态,在4℃下存储两个星期后,据报告出现了部分结晶。该材料的含水量没有相关报告。将结晶材料存储在30℃和75%的相对湿度下,从而产生了一种不同于初始材料的XRD图谱。经过干燥后,初始的XRD图谱得到恢复。这与形成水合物的理念是一致的,但基于本报告,化学计量是不确定的。据Yarwood和Collett报告,相比晶体形式,非晶态形式的稳定性较差。将非晶态形式的材料在60℃下存储9天,会导致效力丧失8%,而将晶体形式的材料在相同的温度下存储相同的时间,并没有显示出任何可测得的损失。
在随后的报告中,Yarwood等[8]利用示差热分析法(DTA)和电阻分析法来描绘冷冻溶液的特性,并报告了冷冻期间冷却速度、初始药物浓度和溶液灌装量对冷冻干燥固态形式利尿酸钠稳定性的影响。稳定性研究在60℃下进行。经过快速冷却产生的冷冻干燥固体(将药瓶直接放在预先冷却到-50℃的货架上)通过XRD法测定为非晶态。据报告,将快速冷却产生的样品在60℃下存储一段时间,将会“完全液化”。这归因于液体降解产物的形成,但更有可能是由于超过非晶态固体玻璃转化温度的受迫稳定性条件引起的,导致粘稠液体的产生。该粘稠液体不一定是降解产物。将通过缓慢冷却法制备的利尿酸钠(将货架温度缓慢降低到-25℃)在65℃下存储9个月后,可保持95%的初始效力。较小的灌装量可以产生更快速有效的冷冻速度,以及更快速的固体降解。初始浓度较高的药物明显可以产生结晶度更高的系统和更高的稳定性。
最近,Shamblin等[9]将利尿酸钠作为模型系统,对固态形式下的化学反应性与玻璃体系中的驰豫过程之间的关系进行了研究。据这些研究人员报告,在不添加赋形剂的情况下,将20 mg/ml的利尿酸钠溶液在pH值为7的条件下进行冷冻干燥,由于自发结晶的发生,无法制备非晶态的利尿酸钠。因此,使用药物与蔗糖、海藻糖和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的混合物对非晶态固体形态的稳定性进行检测。在赋形剂与药物保持固定比例的情况下,该混合物转化为二聚体的速度依次增加如下:海藻糖
< PVP < 蔗糖。这些研究人员观察到,二聚体以恒定的速度形成(零级动力学),这与扩散控制动力学预计会出现的速度下降形成对比。本报告的作者们假定,水蒸气从弹性密封件转移到经过冷冻干燥的固体,可能会导致分子迁移率增加,这将会抵消降解速率随着单体的消耗而减慢的趋势。由于无法制备非晶态形式的利尿酸钠,将其作为单组分系统,因此,作者们无法直接测量非晶态利尿酸钠的Tg温度。然而,他们确实使用Fox方程式以及混合物进行了测量,并计算出了68
+ 3℃的值。二聚体在50℃下的形成似乎与玻璃中的结构驰豫和分子迁移性相关。Wang 和Pikal[10]已经表明了非晶态固体的驰豫行为与化学稳定性之间的密切关联性,从而可以将低于Tg温度下的退火作为策略,来提高冷冻干燥非晶态固体的稳定性。
根据已发表报告的检测结果,很显然,药物的物理状态对于制备药学上可接受的冷冻干燥药品而言至关重要,而且初始溶液浓度、冷冻期间的冷却速度和灌装量会对药物的物理状态产生可测定的影响。基于已公布的DTA和电阻数据,我们很难解释冷冻系统的热行为。此外,还需要有关溶解度和作为pH值函数的溶液稳定性的更多信息。
[编辑]初步实验 初步实验的目的是为了通过以下方式促进风险评估流程的完成:(1)在室温和5℃下分别测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值的函数,(2)在室温下测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值和缓冲液浓度的函数,以及(3)收集添加结晶赋形剂(甘露醇)、非晶态赋形剂(海藻糖)以及除了较低浓度的缓冲液外无赋形剂等不同实验处方的初始固态稳定性数据。
在启动进一步的实验工作之前,我们开发了一种经过改进的RP-HPLC测定法。我们在附录A中给出了测定的详细信息。图3显示的是一个代表性色谱图,展示了API以及水解产物(图2中显示的结构3)和狄尔斯-阿尔德二聚体(图2中显示的结构2)。关于第一个波峰位置确认水解产物的讨论,详见附录。Yarwood和Collett[7]在金属托盘中将经过冷冻干燥的利尿酸钠作为本体溶液进行了研究(将20
mg/ml的利尿酸钠放在pH值为7的缓冲液中)。使用筛网将经过冷冻干燥的本体溶液固体进行过滤,确保将一定量的粉末分配到单个容器中。一开始,经过冷冻干燥的利尿酸钠经X射线粉末衍射法(XRD)测定为非晶态,在4℃下存储两个星期后,据报告出现了部分结晶。该材料的含水量没有相关报告。将结晶材料存储在30℃和75%的相对湿度下,从而产生了一种不同于初始材料的XRD图谱。经过干燥后,初始的XRD图谱得到恢复。这与形成水合物的理念是一致的,但基于本报告,化学计量是不确定的。据Yarwood和Collett报告,相比晶体形式,非晶态形式的稳定性较差。将非晶态形式的材料在60℃下存储9天,会导致效力丧失8%,而将晶体形式的材料在相同的温度下存储相同的时间,并没有显示出任何可测得的损失。
在随后的报告中,Yarwood等[8]利用示差热分析法(DTA)和电阻分析法来描绘冷冻溶液的特性,并报告了冷冻期间冷却速度、初始药物浓度和溶液灌装量对冷冻干燥固态形式利尿酸钠稳定性的影响。稳定性研究在60℃下进行。经过快速冷却产生的冷冻干燥固体(将药瓶直接放在预先冷却到-50℃的货架上)通过XRD法测定为非晶态。据报告,将快速冷却产生的样品在60℃下存储一段时间,将会“完全液化”。这归因于液体降解产物的形成,但更有可能是由于超过非晶态固体玻璃转化温度的受迫稳定性条件引起的,导致粘稠液体的产生。该粘稠液体不一定是降解产物。将通过缓慢冷却法制备的利尿酸钠(将货架温度缓慢降低到-25℃)在65℃下存储9个月后,可保持95%的初始效力。较小的灌装量可以产生更快速有效的冷冻速度,以及更快速的固体降解。初始浓度较高的药物明显可以产生结晶度更高的系统和更高的稳定性。
最近,Shamblin等[9]将利尿酸钠作为模型系统,对固态形式下的化学反应性与玻璃体系中的驰豫过程之间的关系进行了研究。据这些研究人员报告,在不添加赋形剂的情况下,将20 mg/ml的利尿酸钠溶液在pH值为7的条件下进行冷冻干燥,由于自发结晶的发生,无法制备非晶态的利尿酸钠。因此,使用药物与蔗糖、海藻糖和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的混合物对非晶态固体形态的稳定性进行检测。在赋形剂与药物保持固定比例的情况下,该混合物转化为二聚体的速度依次增加如下:海藻糖
< PVP < 蔗糖。这些研究人员观察到,二聚体以恒定的速度形成(零级动力学),这与扩散控制动力学预计会出现的速度下降形成对比。本报告的作者们假定,水蒸气从弹性密封件转移到经过冷冻干燥的固体,可能会导致分子迁移率增加,这将会抵消降解速率随着单体的消耗而减慢的趋势。由于无法制备非晶态形式的利尿酸钠,将其作为单组分系统,因此,作者们无法直接测量非晶态利尿酸钠的Tg温度。然而,他们确实使用Fox方程式以及混合物进行了测量,并计算出了68
+ 3℃的值。二聚体在50℃下的形成似乎与玻璃中的结构驰豫和分子迁移性相关。Wang 和Pikal[10]已经表明了非晶态固体的驰豫行为与化学稳定性之间的密切关联性,从而可以将低于Tg温度下的退火作为策略,来提高冷冻干燥非晶态固体的稳定性。
根据已发表报告的检测结果,很显然,药物的物理状态对于制备药学上可接受的冷冻干燥药品而言至关重要,而且初始溶液浓度、冷冻期间的冷却速度和灌装量会对药物的物理状态产生可测定的影响。基于已公布的DTA和电阻数据,我们很难解释冷冻系统的热行为。此外,还需要有关溶解度和作为pH值函数的溶液稳定性的更多信息。
[编辑]初步实验 初步实验的目的是为了通过以下方式促进风险评估流程的完成:(1)在室温和5℃下分别测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值的函数,(2)在室温下测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值和缓冲液浓度的函数,以及(3)收集添加结晶赋形剂(甘露醇)、非晶态赋形剂(海藻糖)以及除了较低浓度的缓冲液外无赋形剂等不同实验处方的初始固态稳定性数据。
在启动进一步的实验工作之前,我们开发了一种经过改进的RP-HPLC测定法。我们在附录A中给出了测定的详细信息。图3显示的是一个代表性色谱图,展示了API以及水解产物(图2中显示的结构3)和狄尔斯-阿尔德二聚体(图2中显示的结构2)。关于第一个波峰位置确认水解产物的讨论,详见附录。Yarwood和Collett[7]在金属托盘中将经过冷冻干燥的利尿酸钠作为本体溶液进行了研究(将20
mg/ml的利尿酸钠放在pH值为7的缓冲液中)。使用筛网将经过冷冻干燥的本体溶液固体进行过滤,确保将一定量的粉末分配到单个容器中。一开始,经过冷冻干燥的利尿酸钠经X射线粉末衍射法(XRD)测定为非晶态,在4℃下存储两个星期后,据报告出现了部分结晶。该材料的含水量没有相关报告。将结晶材料存储在30℃和75%的相对湿度下,从而产生了一种不同于初始材料的XRD图谱。经过干燥后,初始的XRD图谱得到恢复。这与形成水合物的理念是一致的,但基于本报告,化学计量是不确定的。据Yarwood和Collett报告,相比晶体形式,非晶态形式的稳定性较差。将非晶态形式的材料在60℃下存储9天,会导致效力丧失8%,而将晶体形式的材料在相同的温度下存储相同的时间,并没有显示出任何可测得的损失。
在随后的报告中,Yarwood等[8]利用示差热分析法(DTA)和电阻分析法来描绘冷冻溶液的特性,并报告了冷冻期间冷却速度、初始药物浓度和溶液灌装量对冷冻干燥固态形式利尿酸钠稳定性的影响。稳定性研究在60℃下进行。经过快速冷却产生的冷冻干燥固体(将药瓶直接放在预先冷却到-50℃的货架上)通过XRD法测定为非晶态。据报告,将快速冷却产生的样品在60℃下存储一段时间,将会“完全液化”。这归因于液体降解产物的形成,但更有可能是由于超过非晶态固体玻璃转化温度的受迫稳定性条件引起的,导致粘稠液体的产生。该粘稠液体不一定是降解产物。将通过缓慢冷却法制备的利尿酸钠(将货架温度缓慢降低到-25℃)在65℃下存储9个月后,可保持95%的初始效力。较小的灌装量可以产生更快速有效的冷冻速度,以及更快速的固体降解。初始浓度较高的药物明显可以产生结晶度更高的系统和更高的稳定性。
最近,Shamblin等[9]将利尿酸钠作为模型系统,对固态形式下的化学反应性与玻璃体系中的驰豫过程之间的关系进行了研究。据这些研究人员报告,在不添加赋形剂的情况下,将20 mg/ml的利尿酸钠溶液在pH值为7的条件下进行冷冻干燥,由于自发结晶的发生,无法制备非晶态的利尿酸钠。因此,使用药物与蔗糖、海藻糖和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的混合物对非晶态固体形态的稳定性进行检测。在赋形剂与药物保持固定比例的情况下,该混合物转化为二聚体的速度依次增加如下:海藻糖
< PVP < 蔗糖。这些研究人员观察到,二聚体以恒定的速度形成(零级动力学),这与扩散控制动力学预计会出现的速度下降形成对比。本报告的作者们假定,水蒸气从弹性密封件转移到经过冷冻干燥的固体,可能会导致分子迁移率增加,这将会抵消降解速率随着单体的消耗而减慢的趋势。由于无法制备非晶态形式的利尿酸钠,将其作为单组分系统,因此,作者们无法直接测量非晶态利尿酸钠的Tg温度。然而,他们确实使用Fox方程式以及混合物进行了测量,并计算出了68
+ 3℃的值。二聚体在50℃下的形成似乎与玻璃中的结构驰豫和分子迁移性相关。Wang 和Pikal[10]已经表明了非晶态固体的驰豫行为与化学稳定性之间的密切关联性,从而可以将低于Tg温度下的退火作为策略,来提高冷冻干燥非晶态固体的稳定性。
根据已发表报告的检测结果,很显然,药物的物理状态对于制备药学上可接受的冷冻干燥药品而言至关重要,而且初始溶液浓度、冷冻期间的冷却速度和灌装量会对药物的物理状态产生可测定的影响。基于已公布的DTA和电阻数据,我们很难解释冷冻系统的热行为。此外,还需要有关溶解度和作为pH值函数的溶液稳定性的更多信息。
[编辑]初步实验 初步实验的目的是为了通过以下方式促进风险评估流程的完成:(1)在室温和5℃下分别测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值的函数,(2)在室温下测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值和缓冲液浓度的函数,以及(3)收集添加结晶赋形剂(甘露醇)、非晶态赋形剂(海藻糖)以及除了较低浓度的缓冲液外无赋形剂等不同实验处方的初始固态稳定性数据。
在启动进一步的实验工作之前,我们开发了一种经过改进的RP-HPLC测定法。我们在附录A中给出了测定的详细信息。图3显示的是一个代表性色谱图,展示了API以及水解产物(图2中显示的结构3)和狄尔斯-阿尔德二聚体(图2中显示的结构2)。关于第一个波峰位置确认水解产物的讨论,详见附录。
Yarwood和Collett[7]在金属托盘中将经过冷冻干燥的利尿酸钠作为本体溶液进行了研究(将20 mg/ml的利尿酸钠放在pH值为7的缓冲液中)。使用筛网将经过冷冻干燥的本体溶液固体进行过滤,确保将一定量的粉末分配到单个容器中。一开始,经过冷冻干燥的利尿酸钠经X射线粉末衍射法(XRD)测定为非晶态,在4℃下存储两个星期后,据报告出现了部分结晶。该材料的含水量没有相关报告。将结晶材料存储在30℃和75%的相对湿度下,从而产生了一种不同于初始材料的XRD图谱。经过干燥后,初始的XRD图谱得到恢复。这与形成水合物的理念是一致的,但基于本报告,化学计量是不确定的。据Yarwood和Collett报告,相比晶体形式,非晶态形式的稳定性较差。将非晶态形式的材料在60℃下存储9天,会导致效力丧失8%,而将晶体形式的材料在相同的温度下存储相同的时间,并没有显示出任何可测得的损失。
在随后的报告中,Yarwood等[8]利用示差热分析法(DTA)和电阻分析法来描绘冷冻溶液的特性,并报告了冷冻期间冷却速度、初始药物浓度和溶液灌装量对冷冻干燥固态形式利尿酸钠稳定性的影响。稳定性研究在60℃下进行。经过快速冷却产生的冷冻干燥固体(将药瓶直接放在预先冷却到-50℃的货架上)通过XRD法测定为非晶态。据报告,将快速冷却产生的样品在60℃下存储一段时间,将会“完全液化”。这归因于液体降解产物的形成,但更有可能是由于超过非晶态固体玻璃转化温度的受迫稳定性条件引起的,导致粘稠液体的产生。该粘稠液体不一定是降解产物。将通过缓慢冷却法制备的利尿酸钠(将货架温度缓慢降低到-25℃)在65℃下存储9个月后,可保持95%的初始效力。较小的灌装量可以产生更快速有效的冷冻速度,以及更快速的固体降解。初始浓度较高的药物明显可以产生结晶度更高的系统和更高的稳定性。
最近,Shamblin等[9]将利尿酸钠作为模型系统,对固态形式下的化学反应性与玻璃体系中的驰豫过程之间的关系进行了研究。据这些研究人员报告,在不添加赋形剂的情况下,将20 mg/ml的利尿酸钠溶液在pH值为7的条件下进行冷冻干燥,由于自发结晶的发生,无法制备非晶态的利尿酸钠。因此,使用药物与蔗糖、海藻糖和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的混合物对非晶态固体形态的稳定性进行检测。在赋形剂与药物保持固定比例的情况下,该混合物转化为二聚体的速度依次增加如下:海藻糖
< PVP < 蔗糖。这些研究人员观察到,二聚体以恒定的速度形成(零级动力学),这与扩散控制动力学预计会出现的速度下降形成对比。本报告的作者们假定,水蒸气从弹性密封件转移到经过冷冻干燥的固体,可能会导致分子迁移率增加,这将会抵消降解速率随着单体的消耗而减慢的趋势。由于无法制备非晶态形式的利尿酸钠,将其作为单组分系统,因此,作者们无法直接测量非晶态利尿酸钠的Tg温度。然而,他们确实使用Fox方程式以及混合物进行了测量,并计算出了68
+ 3℃的值。二聚体在50℃下的形成似乎与玻璃中的结构驰豫和分子迁移性相关。Wang 和Pikal[10]已经表明了非晶态固体的驰豫行为与化学稳定性之间的密切关联性,从而可以将低于Tg温度下的退火作为策略,来提高冷冻干燥非晶态固体的稳定性。
根据已发表报告的检测结果,很显然,药物的物理状态对于制备药学上可接受的冷冻干燥药品而言至关重要,而且初始溶液浓度、冷冻期间的冷却速度和灌装量会对药物的物理状态产生可测定的影响。基于已公布的DTA和电阻数据,我们很难解释冷冻系统的热行为。此外,还需要有关溶解度和作为pH值函数的溶液稳定性的更多信息。
[编辑]初步实验 初步实验的目的是为了通过以下方式促进风险评估流程的完成:(1)在室温和5℃下分别测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值的函数,(2)在室温下测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值和缓冲液浓度的函数,以及(3)收集添加结晶赋形剂(甘露醇)、非晶态赋形剂(海藻糖)以及除了较低浓度的缓冲液外无赋形剂等不同实验处方的初始固态稳定性数据。
在启动进一步的实验工作之前,我们开发了一种经过改进的RP-HPLC测定法。我们在附录A中给出了测定的详细信息。图3显示的是一个代表性色谱图,展示了API以及水解产物(图2中显示的结构3)和狄尔斯-阿尔德二聚体(图2中显示的结构2)。关于第一个波峰位置确认水解产物的讨论,详见附录。Yarwood和Collett[7]在金属托盘中将经过冷冻干燥的利尿酸钠作为本体溶液进行了研究(将20
mg/ml的利尿酸钠放在pH值为7的缓冲液中)。使用筛网将经过冷冻干燥的本体溶液固体进行过滤,确保将一定量的粉末分配到单个容器中。一开始,经过冷冻干燥的利尿酸钠经X射线粉末衍射法(XRD)测定为非晶态,在4℃下存储两个星期后,据报告出现了部分结晶。该材料的含水量没有相关报告。将结晶材料存储在30℃和75%的相对湿度下,从而产生了一种不同于初始材料的XRD图谱。经过干燥后,初始的XRD图谱得到恢复。这与形成水合物的理念是一致的,但基于本报告,化学计量是不确定的。据Yarwood和Collett报告,相比晶体形式,非晶态形式的稳定性较差。将非晶态形式的材料在60℃下存储9天,会导致效力丧失8%,而将晶体形式的材料在相同的温度下存储相同的时间,并没有显示出任何可测得的损失。
在随后的报告中,Yarwood等[8]利用示差热分析法(DTA)和电阻分析法来描绘冷冻溶液的特性,并报告了冷冻期间冷却速度、初始药物浓度和溶液灌装量对冷冻干燥固态形式利尿酸钠稳定性的影响。稳定性研究在60℃下进行。经过快速冷却产生的冷冻干燥固体(将药瓶直接放在预先冷却到-50℃的货架上)通过XRD法测定为非晶态。据报告,将快速冷却产生的样品在60℃下存储一段时间,将会“完全液化”。这归因于液体降解产物的形成,但更有可能是由于超过非晶态固体玻璃转化温度的受迫稳定性条件引起的,导致粘稠液体的产生。该粘稠液体不一定是降解产物。将通过缓慢冷却法制备的利尿酸钠(将货架温度缓慢降低到-25℃)在65℃下存储9个月后,可保持95%的初始效力。较小的灌装量可以产生更快速有效的冷冻速度,以及更快速的固体降解。初始浓度较高的药物明显可以产生结晶度更高的系统和更高的稳定性。
最近,Shamblin等[9]将利尿酸钠作为模型系统,对固态形式下的化学反应性与玻璃体系中的驰豫过程之间的关系进行了研究。据这些研究人员报告,在不添加赋形剂的情况下,将20 mg/ml的利尿酸钠溶液在pH值为7的条件下进行冷冻干燥,由于自发结晶的发生,无法制备非晶态的利尿酸钠。因此,使用药物与蔗糖、海藻糖和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的混合物对非晶态固体形态的稳定性进行检测。在赋形剂与药物保持固定比例的情况下,该混合物转化为二聚体的速度依次增加如下:海藻糖
< PVP < 蔗糖。这些研究人员观察到,二聚体以恒定的速度形成(零级动力学),这与扩散控制动力学预计会出现的速度下降形成对比。本报告的作者们假定,水蒸气从弹性密封件转移到经过冷冻干燥的固体,可能会导致分子迁移率增加,这将会抵消降解速率随着单体的消耗而减慢的趋势。由于无法制备非晶态形式的利尿酸钠,将其作为单组分系统,因此,作者们无法直接测量非晶态利尿酸钠的Tg温度。然而,他们确实使用Fox方程式以及混合物进行了测量,并计算出了68
+ 3℃的值。二聚体在50℃下的形成似乎与玻璃中的结构驰豫和分子迁移性相关。Wang 和Pikal[10]已经表明了非晶态固体的驰豫行为与化学稳定性之间的密切关联性,从而可以将低于Tg温度下的退火作为策略,来提高冷冻干燥非晶态固体的稳定性。
根据已发表报告的检测结果,很显然,药物的物理状态对于制备药学上可接受的冷冻干燥药品而言至关重要,而且初始溶液浓度、冷冻期间的冷却速度和灌装量会对药物的物理状态产生可测定的影响。基于已公布的DTA和电阻数据,我们很难解释冷冻系统的热行为。此外,还需要有关溶解度和作为pH值函数的溶液稳定性的更多信息。
[编辑]初步实验 初步实验的目的是为了通过以下方式促进风险评估流程的完成:(1)在室温和5℃下分别测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值的函数,(2)在室温下测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值和缓冲液浓度的函数,以及(3)收集添加结晶赋形剂(甘露醇)、非晶态赋形剂(海藻糖)以及除了较低浓度的缓冲液外无赋形剂等不同实验处方的初始固态稳定性数据。
在启动进一步的实验工作之前,我们开发了一种经过改进的RP-HPLC测定法。我们在附录A中给出了测定的详细信息。图3显示的是一个代表性色谱图,展示了API以及水解产物(图2中显示的结构3)和狄尔斯-阿尔德二聚体(图2中显示的结构2)。关于第一个波峰位置确认水解产物的讨论,详见附录。Yarwood和Collett[7]在金属托盘中将经过冷冻干燥的利尿酸钠作为本体溶液进行了研究(将20
mg/ml的利尿酸钠放在pH值为7的缓冲液中)。使用筛网将经过冷冻干燥的本体溶液固体进行过滤,确保将一定量的粉末分配到单个容器中。一开始,经过冷冻干燥的利尿酸钠经X射线粉末衍射法(XRD)测定为非晶态,在4℃下存储两个星期后,据报告出现了部分结晶。该材料的含水量没有相关报告。将结晶材料存储在30℃和75%的相对湿度下,从而产生了一种不同于初始材料的XRD图谱。经过干燥后,初始的XRD图谱得到恢复。这与形成水合物的理念是一致的,但基于本报告,化学计量是不确定的。据Yarwood和Collett报告,相比晶体形式,非晶态形式的稳定性较差。将非晶态形式的材料在60℃下存储9天,会导致效力丧失8%,而将晶体形式的材料在相同的温度下存储相同的时间,并没有显示出任何可测得的损失。
在随后的报告中,Yarwood等[8]利用示差热分析法(DTA)和电阻分析法来描绘冷冻溶液的特性,并报告了冷冻期间冷却速度、初始药物浓度和溶液灌装量对冷冻干燥固态形式利尿酸钠稳定性的影响。稳定性研究在60℃下进行。经过快速冷却产生的冷冻干燥固体(将药瓶直接放在预先冷却到-50℃的货架上)通过XRD法测定为非晶态。据报告,将快速冷却产生的样品在60℃下存储一段时间,将会“完全液化”。这归因于液体降解产物的形成,但更有可能是由于超过非晶态固体玻璃转化温度的受迫稳定性条件引起的,导致粘稠液体的产生。该粘稠液体不一定是降解产物。将通过缓慢冷却法制备的利尿酸钠(将货架温度缓慢降低到-25℃)在65℃下存储9个月后,可保持95%的初始效力。较小的灌装量可以产生更快速有效的冷冻速度,以及更快速的固体降解。初始浓度较高的药物明显可以产生结晶度更高的系统和更高的稳定性。
最近,Shamblin等[9]将利尿酸钠作为模型系统,对固态形式下的化学反应性与玻璃体系中的驰豫过程之间的关系进行了研究。据这些研究人员报告,在不添加赋形剂的情况下,将20 mg/ml的利尿酸钠溶液在pH值为7的条件下进行冷冻干燥,由于自发结晶的发生,无法制备非晶态的利尿酸钠。因此,使用药物与蔗糖、海藻糖和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的混合物对非晶态固体形态的稳定性进行检测。在赋形剂与药物保持固定比例的情况下,该混合物转化为二聚体的速度依次增加如下:海藻糖
< PVP < 蔗糖。这些研究人员观察到,二聚体以恒定的速度形成(零级动力学),这与扩散控制动力学预计会出现的速度下降形成对比。本报告的作者们假定,水蒸气从弹性密封件转移到经过冷冻干燥的固体,可能会导致分子迁移率增加,这将会抵消降解速率随着单体的消耗而减慢的趋势。由于无法制备非晶态形式的利尿酸钠,将其作为单组分系统,因此,作者们无法直接测量非晶态利尿酸钠的Tg温度。然而,他们确实使用Fox方程式以及混合物进行了测量,并计算出了68
+ 3℃的值。二聚体在50℃下的形成似乎与玻璃中的结构驰豫和分子迁移性相关。Wang 和Pikal[10]已经表明了非晶态固体的驰豫行为与化学稳定性之间的密切关联性,从而可以将低于Tg温度下的退火作为策略,来提高冷冻干燥非晶态固体的稳定性。
根据已发表报告的检测结果,很显然,药物的物理状态对于制备药学上可接受的冷冻干燥药品而言至关重要,而且初始溶液浓度、冷冻期间的冷却速度和灌装量会对药物的物理状态产生可测定的影响。基于已公布的DTA和电阻数据,我们很难解释冷冻系统的热行为。此外,还需要有关溶解度和作为pH值函数的溶液稳定性的更多信息。
[编辑]初步实验 初步实验的目的是为了通过以下方式促进风险评估流程的完成:(1)在室温和5℃下分别测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值的函数,(2)在室温下测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值和缓冲液浓度的函数,以及(3)收集添加结晶赋形剂(甘露醇)、非晶态赋形剂(海藻糖)以及除了较低浓度的缓冲液外无赋形剂等不同实验处方的初始固态稳定性数据。
在启动进一步的实验工作之前,我们开发了一种经过改进的RP-HPLC测定法。我们在附录A中给出了测定的详细信息。图3显示的是一个代表性色谱图,展示了API以及水解产物(图2中显示的结构3)和狄尔斯-阿尔德二聚体(图2中显示的结构2)。关于第一个波峰位置确认水解产物的讨论,详见附录。
Yarwood和Collett[7]在金属托盘中将经过冷冻干燥的利尿酸钠作为本体溶液进行了研究(将20 mg/ml的利尿酸钠放在pH值为7的缓冲液中)。使用筛网将经过冷冻干燥的本体溶液固体进行过滤,确保将一定量的粉末分配到单个容器中。一开始,经过冷冻干燥的利尿酸钠经X射线粉末衍射法(XRD)测定为非晶态,在4℃下存储两个星期后,据报告出现了部分结晶。该材料的含水量没有相关报告。将结晶材料存储在30℃和75%的相对湿度下,从而产生了一种不同于初始材料的XRD图谱。经过干燥后,初始的XRD图谱得到恢复。这与形成水合物的理念是一致的,但基于本报告,化学计量是不确定的。据Yarwood和Collett报告,相比晶体形式,非晶态形式的稳定性较差。将非晶态形式的材料在60℃下存储9天,会导致效力丧失8%,而将晶体形式的材料在相同的温度下存储相同的时间,并没有显示出任何可测得的损失。
在随后的报告中,Yarwood等[8]利用示差热分析法(DTA)和电阻分析法来描绘冷冻溶液的特性,并报告了冷冻期间冷却速度、初始药物浓度和溶液灌装量对冷冻干燥固态形式利尿酸钠稳定性的影响。稳定性研究在60℃下进行。经过快速冷却产生的冷冻干燥固体(将药瓶直接放在预先冷却到-50℃的货架上)通过XRD法测定为非晶态。据报告,将快速冷却产生的样品在60℃下存储一段时间,将会“完全液化”。这归因于液体降解产物的形成,但更有可能是由于超过非晶态固体玻璃转化温度的受迫稳定性条件引起的,导致粘稠液体的产生。该粘稠液体不一定是降解产物。将通过缓慢冷却法制备的利尿酸钠(将货架温度缓慢降低到-25℃)在65℃下存储9个月后,可保持95%的初始效力。较小的灌装量可以产生更快速有效的冷冻速度,以及更快速的固体降解。初始浓度较高的药物明显可以产生结晶度更高的系统和更高的稳定性。
最近,Shamblin等[9]将利尿酸钠作为模型系统,对固态形式下的化学反应性与玻璃体系中的驰豫过程之间的关系进行了研究。据这些研究人员报告,在不添加赋形剂的情况下,将20 mg/ml的利尿酸钠溶液在pH值为7的条件下进行冷冻干燥,由于自发结晶的发生,无法制备非晶态的利尿酸钠。因此,使用药物与蔗糖、海藻糖和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的混合物对非晶态固体形态的稳定性进行检测。在赋形剂与药物保持固定比例的情况下,该混合物转化为二聚体的速度依次增加如下:海藻糖
< PVP < 蔗糖。这些研究人员观察到,二聚体以恒定的速度形成(零级动力学),这与扩散控制动力学预计会出现的速度下降形成对比。本报告的作者们假定,水蒸气从弹性密封件转移到经过冷冻干燥的固体,可能会导致分子迁移率增加,这将会抵消降解速率随着单体的消耗而减慢的趋势。由于无法制备非晶态形式的利尿酸钠,将其作为单组分系统,因此,作者们无法直接测量非晶态利尿酸钠的Tg温度。然而,他们确实使用Fox方程式以及混合物进行了测量,并计算出了68
+ 3℃的值。二聚体在50℃下的形成似乎与玻璃中的结构驰豫和分子迁移性相关。Wang 和Pikal[10]已经表明了非晶态固体的驰豫行为与化学稳定性之间的密切关联性,从而可以将低于Tg温度下的退火作为策略,来提高冷冻干燥非晶态固体的稳定性。
根据已发表报告的检测结果,很显然,药物的物理状态对于制备药学上可接受的冷冻干燥药品而言至关重要,而且初始溶液浓度、冷冻期间的冷却速度和灌装量会对药物的物理状态产生可测定的影响。基于已公布的DTA和电阻数据,我们很难解释冷冻系统的热行为。此外,还需要有关溶解度和作为pH值函数的溶液稳定性的更多信息。
[编辑]初步实验 初步实验的目的是为了通过以下方式促进风险评估流程的完成:(1)在室温和5℃下分别测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值的函数,(2)在室温下测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值和缓冲液浓度的函数,以及(3)收集添加结晶赋形剂(甘露醇)、非晶态赋形剂(海藻糖)以及除了较低浓度的缓冲液外无赋形剂等不同实验处方的初始固态稳定性数据。
在启动进一步的实验工作之前,我们开发了一种经过改进的RP-HPLC测定法。我们在附录A中给出了测定的详细信息。图3显示的是一个代表性色谱图,展示了API以及水解产物(图2中显示的结构3)和狄尔斯-阿尔德二聚体(图2中显示的结构2)。关于第一个波峰位置确认水解产物的讨论,详见附录。Yarwood和Collett[7]在金属托盘中将经过冷冻干燥的利尿酸钠作为本体溶液进行了研究(将20
mg/ml的利尿酸钠放在pH值为7的缓冲液中)。使用筛网将经过冷冻干燥的本体溶液固体进行过滤,确保将一定量的粉末分配到单个容器中。一开始,经过冷冻干燥的利尿酸钠经X射线粉末衍射法(XRD)测定为非晶态,在4℃下存储两个星期后,据报告出现了部分结晶。该材料的含水量没有相关报告。将结晶材料存储在30℃和75%的相对湿度下,从而产生了一种不同于初始材料的XRD图谱。经过干燥后,初始的XRD图谱得到恢复。这与形成水合物的理念是一致的,但基于本报告,化学计量是不确定的。据Yarwood和Collett报告,相比晶体形式,非晶态形式的稳定性较差。将非晶态形式的材料在60℃下存储9天,会导致效力丧失8%,而将晶体形式的材料在相同的温度下存储相同的时间,并没有显示出任何可测得的损失。
在随后的报告中,Yarwood等[8]利用示差热分析法(DTA)和电阻分析法来描绘冷冻溶液的特性,并报告了冷冻期间冷却速度、初始药物浓度和溶液灌装量对冷冻干燥固态形式利尿酸钠稳定性的影响。稳定性研究在60℃下进行。经过快速冷却产生的冷冻干燥固体(将药瓶直接放在预先冷却到-50℃的货架上)通过XRD法测定为非晶态。据报告,将快速冷却产生的样品在60℃下存储一段时间,将会“完全液化”。这归因于液体降解产物的形成,但更有可能是由于超过非晶态固体玻璃转化温度的受迫稳定性条件引起的,导致粘稠液体的产生。该粘稠液体不一定是降解产物。将通过缓慢冷却法制备的利尿酸钠(将货架温度缓慢降低到-25℃)在65℃下存储9个月后,可保持95%的初始效力。较小的灌装量可以产生更快速有效的冷冻速度,以及更快速的固体降解。初始浓度较高的药物明显可以产生结晶度更高的系统和更高的稳定性。
最近,Shamblin等[9]将利尿酸钠作为模型系统,对固态形式下的化学反应性与玻璃体系中的驰豫过程之间的关系进行了研究。据这些研究人员报告,在不添加赋形剂的情况下,将20 mg/ml的利尿酸钠溶液在pH值为7的条件下进行冷冻干燥,由于自发结晶的发生,无法制备非晶态的利尿酸钠。因此,使用药物与蔗糖、海藻糖和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的混合物对非晶态固体形态的稳定性进行检测。在赋形剂与药物保持固定比例的情况下,该混合物转化为二聚体的速度依次增加如下:海藻糖
< PVP < 蔗糖。这些研究人员观察到,二聚体以恒定的速度形成(零级动力学),这与扩散控制动力学预计会出现的速度下降形成对比。本报告的作者们假定,水蒸气从弹性密封件转移到经过冷冻干燥的固体,可能会导致分子迁移率增加,这将会抵消降解速率随着单体的消耗而减慢的趋势。由于无法制备非晶态形式的利尿酸钠,将其作为单组分系统,因此,作者们无法直接测量非晶态利尿酸钠的Tg温度。然而,他们确实使用Fox方程式以及混合物进行了测量,并计算出了68
+ 3℃的值。二聚体在50℃下的形成似乎与玻璃中的结构驰豫和分子迁移性相关。Wang 和Pikal[10]已经表明了非晶态固体的驰豫行为与化学稳定性之间的密切关联性,从而可以将低于Tg温度下的退火作为策略,来提高冷冻干燥非晶态固体的稳定性。
根据已发表报告的检测结果,很显然,药物的物理状态对于制备药学上可接受的冷冻干燥药品而言至关重要,而且初始溶液浓度、冷冻期间的冷却速度和灌装量会对药物的物理状态产生可测定的影响。基于已公布的DTA和电阻数据,我们很难解释冷冻系统的热行为。此外,还需要有关溶解度和作为pH值函数的溶液稳定性的更多信息。
[编辑]初步实验 初步实验的目的是为了通过以下方式促进风险评估流程的完成:(1)在室温和5℃下分别测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值的函数,(2)在室温下测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值和缓冲液浓度的函数,以及(3)收集添加结晶赋形剂(甘露醇)、非晶态赋形剂(海藻糖)以及除了较低浓度的缓冲液外无赋形剂等不同实验处方的初始固态稳定性数据。
在启动进一步的实验工作之前,我们开发了一种经过改进的RP-HPLC测定法。我们在附录A中给出了测定的详细信息。图3显示的是一个代表性色谱图,展示了API以及水解产物(图2中显示的结构3)和狄尔斯-阿尔德二聚体(图2中显示的结构2)。关于第一个波峰位置确认水解产物的讨论,详见附录。Yarwood和Collett[7]在金属托盘中将经过冷冻干燥的利尿酸钠作为本体溶液进行了研究(将20
mg/ml的利尿酸钠放在pH值为7的缓冲液中)。使用筛网将经过冷冻干燥的本体溶液固体进行过滤,确保将一定量的粉末分配到单个容器中。一开始,经过冷冻干燥的利尿酸钠经X射线粉末衍射法(XRD)测定为非晶态,在4℃下存储两个星期后,据报告出现了部分结晶。该材料的含水量没有相关报告。将结晶材料存储在30℃和75%的相对湿度下,从而产生了一种不同于初始材料的XRD图谱。经过干燥后,初始的XRD图谱得到恢复。这与形成水合物的理念是一致的,但基于本报告,化学计量是不确定的。据Yarwood和Collett报告,相比晶体形式,非晶态形式的稳定性较差。将非晶态形式的材料在60℃下存储9天,会导致效力丧失8%,而将晶体形式的材料在相同的温度下存储相同的时间,并没有显示出任何可测得的损失。
在随后的报告中,Yarwood等[8]利用示差热分析法(DTA)和电阻分析法来描绘冷冻溶液的特性,并报告了冷冻期间冷却速度、初始药物浓度和溶液灌装量对冷冻干燥固态形式利尿酸钠稳定性的影响。稳定性研究在60℃下进行。经过快速冷却产生的冷冻干燥固体(将药瓶直接放在预先冷却到-50℃的货架上)通过XRD法测定为非晶态。据报告,将快速冷却产生的样品在60℃下存储一段时间,将会“完全液化”。这归因于液体降解产物的形成,但更有可能是由于超过非晶态固体玻璃转化温度的受迫稳定性条件引起的,导致粘稠液体的产生。该粘稠液体不一定是降解产物。将通过缓慢冷却法制备的利尿酸钠(将货架温度缓慢降低到-25℃)在65℃下存储9个月后,可保持95%的初始效力。较小的灌装量可以产生更快速有效的冷冻速度,以及更快速的固体降解。初始浓度较高的药物明显可以产生结晶度更高的系统和更高的稳定性。
最近,Shamblin等[9]将利尿酸钠作为模型系统,对固态形式下的化学反应性与玻璃体系中的驰豫过程之间的关系进行了研究。据这些研究人员报告,在不添加赋形剂的情况下,将20 mg/ml的利尿酸钠溶液在pH值为7的条件下进行冷冻干燥,由于自发结晶的发生,无法制备非晶态的利尿酸钠。因此,使用药物与蔗糖、海藻糖和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的混合物对非晶态固体形态的稳定性进行检测。在赋形剂与药物保持固定比例的情况下,该混合物转化为二聚体的速度依次增加如下:海藻糖
< PVP < 蔗糖。这些研究人员观察到,二聚体以恒定的速度形成(零级动力学),这与扩散控制动力学预计会出现的速度下降形成对比。本报告的作者们假定,水蒸气从弹性密封件转移到经过冷冻干燥的固体,可能会导致分子迁移率增加,这将会抵消降解速率随着单体的消耗而减慢的趋势。由于无法制备非晶态形式的利尿酸钠,将其作为单组分系统,因此,作者们无法直接测量非晶态利尿酸钠的Tg温度。然而,他们确实使用Fox方程式以及混合物进行了测量,并计算出了68
+ 3℃的值。二聚体在50℃下的形成似乎与玻璃中的结构驰豫和分子迁移性相关。Wang 和Pikal[10]已经表明了非晶态固体的驰豫行为与化学稳定性之间的密切关联性,从而可以将低于Tg温度下的退火作为策略,来提高冷冻干燥非晶态固体的稳定性。
根据已发表报告的检测结果,很显然,药物的物理状态对于制备药学上可接受的冷冻干燥药品而言至关重要,而且初始溶液浓度、冷冻期间的冷却速度和灌装量会对药物的物理状态产生可测定的影响。基于已公布的DTA和电阻数据,我们很难解释冷冻系统的热行为。此外,还需要有关溶解度和作为pH值函数的溶液稳定性的更多信息。
[编辑]初步实验 初步实验的目的是为了通过以下方式促进风险评估流程的完成:(1)在室温和5℃下分别测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值的函数,(2)在室温下测量利尿酸钠的溶解度,作为pH值和缓冲液浓度的函数,以及(3)收集添加结晶赋形剂(甘露醇)、非晶态赋形剂(海藻糖)以及除了较低浓度的缓冲液外无赋形剂等不同实验处方的初始固态稳定性数据。
在启动进一步的实验工作之前,我们开发了一种经过改进的RP-HPLC测定法。我们在附录A中给出了测定的详细信息。图3显示的是一个代表性色谱图,展示了API以及水解产物(图2中显示的结构3)和狄尔斯-阿尔德二聚体(图2中显示的结构2)。关于第一个波峰位置确认水解产物的讨论,详见附录。